作者：赛博羊
成功的Biotech公司应重视技术平台的开发，先进的技术平台是药企能够持续创新的基础。康方生物是一家成立之初就重视平台建立的Biotech公司，目前已成功建立ACE平台（康方全方位探索）并且开发了TETRABODY技术（TETRABODY一词是源于四价抗体tetravalent antibody的混合词，意指康方设计及生产的四价双特异抗体）。或许正是如此，康方生物才深受顶级投资机构和产业资本青睐。
图1. 康方专利发明人的分布情况
如图1所示，由公司专利发明人的情况可知，康方生物创始人团队夏瑜博士、王忠民博士、李百勇博士、张鹏博士均深入参与了研发工作，属于公司真正意义的核心研发人员。
2015年对于康方生物来说，应该是意义非凡的一年。在这一年，康方生物将CTLA-4单抗AK107 (Quavonlimab, MK1308) 以两亿美元总对价授权给默沙东，使得康方生物一炮而红。康方生物在CTLA-4靶点现有两个专利（参见图2的CTLA-4靶点）。根据默沙东CN111727056A及WO2021178611A的CTLA-4联用专利申请（参见图2的CTLA-4靶点虚线框申请）披露信息，笔者认为康方CN105296433B为授权给默沙东的CTLA-4抗体专利。目前，该CTLA-4单抗MK1308已进入III期临床。
图2.康方生物抗肿瘤领域部分管线对应的专利布局
a. N/A为暂无对应临床管线
b. 虚线框专利申请为非康方生物专利申请
图2示出了康方双抗产品专利布局情况。康方生物通过各个靶点抗体片段保护，并利用专有双抗平台TETRABODY技术实现了核心的PD-1抗体/抗原结合片段与各个靶点抗原结合片段联合的双抗产品，从而将抗体片段模块化保护，联合形成康方生物相互交织的专利网络。
PD-1/CTLA4双抗 (Cadonilimab,AK104)
图3. PD-1/CTLA4双抗AK104结构示意图
根据康方生物公开资料显示，与PD-1与CTLA-4联合疗法相比，AK104毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。AK104是采用康方生物独有的TETRABODY平台技术。如图3所示，AK104结构模式属于Morrison模式（IgG-scFv形式）。也就是说，AK104通过靶向PD-1的IgG抗体+靶向CTLA-4的scFv片段组合而成。
康方生物在布局该管线的专利时，同时以三个并行的申请对CTLA-4 (CN109963588A)、PD-1 (CN106977602B)抗体和PD-1/CTLA-4双抗 (CN106967172B)（如图 2红框圈出的3个申请）进行专利保护。在PD-1/CTLA-4双抗的申请中，同时要求保护了：（1）靶向PD-1的IgG抗体+靶向CTLA-4的scFv片段及（2）靶向PD-1的scFv片段+靶向CTLA-4的IgG抗体。但由于该申请中并没有提供第（2）种方案的实施例，因此中国局授权的保护范围落在第（1）种方案。
进一步地，康方生物申请了具有Fc区域突变的PD-1/CTLA-4双抗（CN112300286A）；并且申请了Fc区域突变的PD-1抗体申请（CN112300280A）。Penpulimab (AK105)是康方生物与中国生物制药合作开发的PD-1单抗。今年8月，Penpulimab（派安普利单抗，AK105）获得中国国家药监局(NMPA)的批准上市，成为了第五款正式获批上市的国产PD-1抑制剂。
派安普利单抗的序列其实与PD-1/CTLA-4双抗AK104中靶向PD-1抗原结合序列应该大体一致。故，与PD-1/CTLA-4双抗的专利及其后续改进Fc区域的专利相对应，PD-1抗体专利CN106977602B和专利申请CN112300280A构成了AK105的基础专利。由于康方生物将以其 AK105 项目的知识产权进行出资，相关专利及专利申请（图2黄框标注申请）权益已转移至与正大天晴的合资公司，即正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司。
PD-1/VEGFA双抗（AK112）
图4.PD-1/VEGFA双抗AK112结构示意图
AK112 是康方生物自主研发，全球行业内首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。AK112 也是基于康方生物自有TETRABODY技术设计，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。如上图所示，AK112与AK104相同，采用了Morrison模式。其中，靶向VEGFA的功能区IgG部分源于上市单抗Avastin(贝伐珠单抗，Bevacizumab)氨基酸序列（具体序列参见CN1259962A，专利权已到期），而靶向PD-1的区域PD-1单链抗体源自于CN106977602B（即AK105基础专利，如图2所示）披露的序列。
进一步地，康方生物布局了CN112830972A专利申请，该申请亦是对应于双抗Fc区域的改造：使Fc区域突变（即，在Fc区域第234位点、235位点和237位点突变）以减少或消除抗体介导的ADCC、CDC毒副作用，以进一步保护含有Fc区域突变的PD-1/VEGF双特异性抗体。
PD-1/CD73双抗（AK123）
AK123可抑制CD73的外核苷酸酶活性，减少腺苷的积累，从而解除抗肿瘤免疫活性抑制；同时可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制。在该AK123的基础专利申请（如图2所示）中，康方生物同时布局了具有图5结构的双抗。
图5. PD-1/CD73双抗结构示意图
在该申请主要涉及以下方案的双抗：（1）靶向PD-1的IgG部分A+靶向CD73的scFv部分C+有FcγR的结合活性的Fc区域B；（2）靶向CD73的IgG部分A+靶向PD-1的scFv部分C+有FcγR的结合活性的Fc区域B；（3）靶向CD73的IgG部分A+靶向PD-1的scFv部分C+无FcγR的结合活性Fc部分B（即，引入第234位点、235位点和237位点突变）；（4）靶向PD-1的IgG部分A+靶向CD73的scFv部分C+无FcγR的结合活性的Fc部分B；其中，A、B、C对应于图5所示的A、B、C。
对于AK123究竟采用何种设计，目前康方生物相关数据披露并不多，但根据专利中公开数据，笔者推测AK123应该是属于第（3）种方案。与PD-1/VEGFA双抗或PD-1/CTLA-4双抗的专利保护策略相似，除了PD-1/CD73双抗的专利外，康方生物亦将抗CD73抗体以单独申请进行保护。此外，还需要指出的是， PD-1/CD73双抗的靶向PD-1的抗原结合片段亦是采用了AK104抗体基础专利申请的抗PD-1抗体的CDR序列（如图2所示）。
由此可知，在康方目前披露管线中，3个靶向PD-1的双抗产品均是采用相同PD-1抗体轻链重链可变区CDR，均来源于PD-1单抗AK105的基础专利，形成以该PD-1抗体序列为核心的向外延伸的专利网络。
此外，根据康方生物官网公开的信息，康方生物在双抗部分还有AK129（PD-1/LAG3）和AK130(TIGIT/TGF-β)的管线，但是笔者并未检索到相关专利的公开信息。对于AK129（PD-1/LAG3），因为康方生物已有三款靶向PD-1的双抗的靶向PD-1抗原部分均是源于AK105基础专利（如图1所示），因此笔者推测AK129仍然有可能采用相似序列。而对于AK130，由于康方并无相关靶点专利信息公开，尚无法预期其序列和结构。
此外，康方在与默沙东协议中保留以MK1308单抗片段开发双抗的权利。因此，我们亦可以预期康方生物未来将会有采用MK1308的序列的双抗产品。康方生物还布局了CD47单抗产品(AK117)。有趣的是，笔者发现CN107286242B为康方生物和杭州翰思生物联合申请的PD-1抗体专利（目前该申请翰思生物权利已转让至翰思生物与乐普生物合资公司（翰中生物）。而杭州翰思生物首创了PD-1/CD47双抗，该双抗中靶向PD-1抗原的序列正是来源于康方和翰思的联合申请。因此，笔者认为康方生物在未来亦有通过Tetrabody技术开发PD-1/CD47双抗的可能。